Ceux que l'on prenait autrefois pour des loups-garous étaient souvent des malades.
L'hypertrichose se manifeste par un développement anormal de la pilosité du corps.Il se couvre d'une fourrure qui ne contribue pas à lui donner l'air innocent.
Un délire, appelé lycanthropie, se rapporte au malade qui se prend pour un carnassier, souvent un loup. Il hurle à la lune, mord, griffe et se déplace à quatre pattes.
La rage a sans doute contribué à répandre la croyance en le loup-garou.
Il existe une anomalie génétique héréditaire qui se manifeste par une sensibilité à la lumière et une coloration anormale du corps, souvent accompagnée d'un comportement psychotique.
Le phénomène des enfants sauvages a probablement aussi contribué au mythe de l'homme-loup. On a longtemps cru que ces enfants trouvés dans les bois et la jungle avaient été élevés et nourris par des loups. Ils hurlent, grognent, et se déplacent à quatre pattes. Se nourrissant de chair crue, ils sont timides et ne reconnaissent pas l'homme. Une des explications de ce comportement est l'autisme qui aurait poussé les parents à abandonner leur enfant dans la nature pour qu'il y périsse.
Enfin, la légende est soutenue par des pratiques rituelles. L'absorption de poisons et d'extraits de plantes pousse l'individu à un comportement anormal. Il est possible que le "sorcier" ait halluciné jusqu'à se croire devenu loup. L'ergot de seigle, très courant dans les récoltes au Moyen Âge, fait partie des hallucinogènes naturels proches du LSD.
Les personnes qui souffrent d'hypertrichose sont couvertes de poils. Leur apparence leur joue probablement des tours...